随着全球人口老龄化加剧，健康老龄化和延长健康寿命的干预措施已成为全球关注的重点。
百岁老人作为健康老龄化的天然模型，他们不仅寿命极长，而且能延迟或避免大多数与年龄相关的重大疾病，包括心血管病、癌症、痴呆等，这强烈提示，他们体内存在独特的保护性生物学机制，而破解这些机制，有望开发促进健康老龄化的干预策略。
这项研究揭示了巴西百岁老人的长寿密码，他们拥有独特的免疫特征，其外周血淋巴细胞中蛋白酶体活性与年轻人相当，自噬等蛋白稳态机制持续功能活跃，能高效清除错误折叠或受损蛋白，且细胞毒性CD4+ T细胞增多、自然杀伤细胞数量升高，可帮助他们有效对抗感染、癌症等。
此外，他们还拥有独特的基因变异，在关键免疫相关基因、蛋白质稳态基因、DNA损伤修复基因上携带罕见变异，共同构成了长寿的遗传架构。
在这项研究中，研究团队分析了160名百岁老人及20名110岁以上超级百岁老人的基因组、免疫及细胞功能，全面揭示了他们的长寿密码。研究对象包括生前被吉尼斯世界纪录认证为世界最长寿者的Lucas，享年116岁；一位107岁仍在超市工作的男性；以及一位106岁女性。
数据显示，这些百岁老人一生中并没有特殊的饮食、规律的运动习惯、或高端医疗条件。
进一步分析发现，巴西超级百岁老人基因组中存在超过800万个此前未被记录的基因变异，其中超过3.6万个被认为具有保护性作用，另有2000多个移动元件插入、500万个碱基对的基因组片段以及140多个HLA（人类白细胞抗原）等位基因为全球数据库所未收录。
值得注意的是，这些百岁老人在关键免疫相关基因（如HLA-DQB1、HLA-DRB5和IL7R）以及蛋白质稳态基因（如ATG2A）和DNA损伤修复基因（如ATM/BRCA1）上携带罕见变异。其中，IL7R基因变异有助于维持老年时期功能性初始T细胞库，降低炎症水平；HLA基因家族变异则可能通过调节抗原特异性和免疫反应性，减少慢性炎症及自身免疫疾病风险。
此外，他们拥有独特的免疫特征，百岁老人的外周血淋巴细胞中蛋白酶体活性、自噬功能等蛋白质稳态机制保持良好，与年轻人相当。免疫细胞呈现出功能性适应特征，而非全面衰退，包括细胞毒性CD4+ T细胞增多、自然杀伤细胞数量升高等特征，可帮助他们有效对抗感染、癌症等。
尤其令人注意的是，其中3名未接种疫苗的老人，成功战胜了COVID-19，其体内存在高水平的IgG与中和抗体，以及活跃的先天免疫反应，进一步印证了其免疫系统的强大功能。
最后，研究团队还将参与者的血细胞重编程为诱导多能干细胞（iPS细胞），已成功培养出脑类器官，并计划培养肌肉、肺和心脏细胞，以在实验室中验证特定基因变异的功能影响。
研究团队表示，识别长寿相关基因变异只是第一步，我们必须弄清它们的具体作用机制，进而开发出能够帮助更多人实现健康长寿的策略。
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